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肾癌靶向治疗不良反应主要有如下特点:
普遍存在(包括致死性风险),可累及人体多个器官系统;
不同靶向治疗药物的不良反应谱不同(相关不良反应的类型、频度、严重程度存在差异);
部分不良反应是有效性的标志物之一;不良反应多数在早期出现,不随治疗的持续而加重;
多数的不良反应为轻度(1/2级),可以通过常规的手段得到有效的控制;
少部分不良反应(3/4级)是患者不可耐受的,需要用药减量、停药或其他干预措施;
最大程度上控制不良反应,实现最优化临床用药非常重要。
不良反应与临床疗效之间的相关性
不良反应与临床疗效之间的相关性,是一个非常复杂的问题。
一方面,不良反应的管理水平会影响临床疗效;
另一方面,药理学层面,不良反应的发生又与这些靶向治疗的作用机制密切相关。
因此某些不良反应的发生在某种程度上是靶向药物临床有效的标志物之一
不良反应的临床处理原则
不良反应一般分成:
常见不良反应(非致死性,临床处理容易);
难处理(有致死性风险)不良反应。
要积极处理常见不良反应,警惕难处理不良反应。通过适当的干预减轻药物不良反应,预防、识别和积极处理,避免因不必要的减量或停药而影响疗效是关键原则。
手-足综合征(hand-footsyndrome,HFS)和皮肤毒性
脲素软膏和马油是预防和处理轻度HFS有效的药物。
对皮肤角质增生,可以采用积雪苷软膏和脲素软膏,轻者可以采用两药联合夜间湿敷包裹,重者可以采用夜间湿敷包裹、白天涂抹的方式,以软化角质、缓解肿胀疼痛等症状。
对皮肤疼痛,可以采用复方利多卡因乳膏夜间包敷,其是一种表面麻醉剂,可有效缓解疼痛。
其他药物包括可待因和普瑞巴林。对皮肤溃疡,一方面要做好溃疡表面的清洁,另一方面可以采用康复新液喷在溃疡表面,重者可加重组人类成纤维细胞生长因子,胰岛素也可喷在溃疡表面,促进溃疡愈合。
高血压
疲劳和乏力
甲状腺功能减退
胃肠道症状
口腔症状
包括感觉异常、味觉改变、口干和口腔炎等。
口腔症状的处理原则:一般不需要调整剂量或停药;如发生溃疡,暂停2~3d治疗有利于愈合;针对口腔溃疡和口角炎进行缓解治疗(予漱口水、止痛剂和支持疗法)。
肝毒性
中国国内乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染率较高,在使用靶向药物治疗前建议进行HBV检测和评估肝炎的严重程度,并在治疗期间密切监测病毒数量;化疗前可预防应用拉米夫定、恩替卡韦等抗乙肝病毒药物,降低HBV再激活和急性肝炎的发生率。另一方面,国内大量的酒精肝和脂肪肝患者,也需要采取相关干预对策。
骨髓抑制
肾癌靶向治疗发生的骨髓抑制,主要表现为中性粒细胞减少症。以舒尼替尼为例,其处理原则和策略见下表。
不良反应管理过程中用药方案调整共识
个体化用药原则:
要实现最大疗效,规范化用药是关键,后者与恰当的剂量暴露、足够的治疗持续时间和正确的不良反应处理密切相关;特别在患者不良反应不可耐受的情况下,如何通过科学干预避免剂量减小和治疗中止,是临床医生无法回避的问题。
要实现规范化治疗基础上的合理用药,临床医生必须对这些影响因素有清晰的认识。
首先,要保证靶向治疗药物的剂量,这是临床医生必须重视的一个原则性问题。
以国内常用的舒尼替尼为例,发生3/4级以上不良反应之后,目前的方案或剂量调整策略主要有如下几种:
方案有4/2转为2/1方案、37.5mg持续用药方案、其他剂量减少方案。目前,国际上对4/2方案转为2/1方案的认可度较高。其他靶向药物的方案或剂量调整,应该坚持个体化的原则。
剂量优先原则
专家共识总结
在对不良反应的认识方面,专家们一致认为:不良反应是普遍存在的;不同靶向治疗药物相关的不良反应谱存在个体化差异;多数的不良反应症状较轻,危及生命的不良反应少见;部分不良反应(无危及生命危险)是药物暴露的标志物之一,必须权衡疗效和潜在的不良反应。
在不良反应的处理原则方面,专家们一致认为:多数的不良反应强度为轻度至中度(1/2级),在治疗的早期出现,通过常规的临床处理,可以得到很好的控制,不需要治疗中止或永久性剂量减小;一些较重的3/4级不良反应,需要积极的临床干预(部分情况下调整剂量或减量),症状控制之后,应该坚持足够的药物暴露和延长用药时间;对于控制失败,导致患者无法耐受或者危及生命的不良反应(肝毒性),可以考虑停药或更换治疗方案;患者和医师应当了解治疗中断或剂量减小对治疗结局的潜在影响。
在不良反应的临床管理方面,专家们一致认为:积极管理不良反应,延长用药时间,保证足够的药物剂量暴露,对于最大化靶向药物的临床疗效非常关键;临床医师和护理人员应该不断提高对药物不良反应的认识,应该积极在MDT模式下提高不良反应管理效果;某些不良反应是难以克服的,患者和医师都必须清楚地了解临床疗效与潜在的不良反应风险;医师需要花费大量精力减轻影响生活质量的不良反应,开展积极教育和沟通,提高患者的依从性。
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