沈阳药科大学药品监管科学研究院常务副院长、教授
《药品注册管理办法》监管新思路
新办法将基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查并作出决定
备受行业期待的《药品注册管理办法》（市场监管总局令第27号，下称“办法”）即将于年7月1日起施行。办法依据《药品管理法》《中医药法》《疫苗管理法》《行政许可法》《药品管理法实施条例》等法律、行政法规制定，仅适用于中国境内以药品上市为目的从事的各种药品研制、注册及监督管理活动（包括依法提出的药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请以及药品监督管理部门的审查活动），特别强调基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查并作出决定。
看点1：
明确审评理念，建立药品注册管理体系
审评理念即公开、公平、公正，以临床价值为导向，鼓励创制新药同时推动仿制药发展。新型注册管理体系是整合资源体系，以审评为主导，检验、核查、监测与评价等为支撑的药品注册管理体系。
规定国家药品监督管理局主管药品注册管理，进一步明确省局职责，省局负责境内生产药品再注册申请的受理、审查和审批；备案、报告类的上市后变更事项管理；组织对GLP、GCP日常监管及违法行为的查处；参与国家局组织的药品注册核查、检验等工作。
看点2：
建立创新、改良和仿制基本分类，国产和进口统一申请路径
药品注册按照中药、化学药和生物制品等基本注册类别，每一类均按创新程度划分为创新、改良新、仿制三个基本类别，仿制产品的名称有所不同，生物制品类别中已上市生物制品（含生物类似药）、中药类别中古典名方复方制剂和同名同方药实际上属于仿制品。相应的申报资料要求后续由国家药品监督管理局组织制定，并向社会公布。
落实上市许可持有人制度，统一上市许可申请注册程序，注册分类不再区分境内生产和境外生产药品。明确申请人条件，申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。明确境外申请人的代理人，即申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。
特别提醒业界，该注册代理人并不一定与持有人的境内代理人是相同的实体（上市许可持有人的境内代理人详见《药品管理法》第三十八条）。办法还明确了上市前和上市后的申请或许可转让通道，允许临床试验申办者变更（二十九条）和上市许可持有人转让上市许可（七十八条）。
此外，处方药和非处方药实行分类注册和转换管理。
看点3：
优化非临床和临床试验管理制度
保留药物非临床研究机构GLP认证。取消药物临床试验机构认定和GCP认证制度。药物临床试验应当经批准，其中生物等效性试验应当备案；药物临床试验应当在符合相关规定的药物临床试验机构开展，并遵守药物临床试验质量管理规范。
提高注册申报资料真实性、完整性要求，与《药品管理法》第一百二十三条数据造假等违法行为相衔接。规定使用境外研究资料和数据支持药品注册的，其来源、研究机构或者实验室条件、质量体系要求及其他管理条件等应当符合ICH通行原则，并符合我国药品注册管理的相关要求。
临床试验范围细化。药物临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验以及生物等效性试验。研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。
建立初始临床试验默示许可制，后续临床试验方案滚动提交制度。
所谓默示许可即药品审评中心应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展，逾期未通知的，视为同意。开展药物临床试验，应当经伦理委员会审查同意。获准开展药物临床试验的，申办者在开展后续分期药物临床试验前，应当制定相应的药物临床试验方案，经伦理委员会审查同意后开展，并在药品审评中心网站提交相应的药物临床试验方案和支持性资料。增加适应症（功能主治）以及增加与其他药物联合用药的，申请人应当提出新的药物临床试验申请，经批准后方可开展。
建立临床试验暂停终止等风险控制机制。对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施，必要时可以暂停或者终止临床试验。药物临床试验终止后，拟继续开展药物临床试验的，应当重新提出药物临床试验申请。
建立临床试验过程中以风险为基础的变更程序。申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请，按六十日默示许可程序办理。
药物临床试验应当在批准后三年内实施，否则失效。实施的判断标准是以是否有受试者签署知情同意书为依据。
建立临床试验登记制度。在开展药物临床试验前初始登记、临床试验期间持续更新登记信息，并在药物临床试验结束后登记药物临床试验结果等信息。登记平台的信息真实性由申办方自己负责。
看点4：
鼓励创新优化审评路径，完善审评程序
鼓励创新药研发，建立多重加快审评路径。支持以临床价值为导向的药物创新。共有突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序4种程序加速审评。
其中突破性治疗药物和附条件批准可以在临床试验阶段申请，优先审评审批则主要在上市申请阶段提出，而特别审批程序则适用于发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后。药品上市许可申请审评时限为日，其中优先审评审批程序的审评时限为日，临床急需境外已上市罕见病用药优先审评审批程序的审评时限为70日。
附条件批准适用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。
临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；纳入突破性治疗药物程序的药品；符合附条件批准的药品均可申请纳入优先审评程序。
建立关联审评审批制度。化学原料药仍然是审批制，与制剂一并审评审批，《药品生产监督管理办法》规定原料药生产企业依然取得《药品生产许可证》。辅料、直接接触药品的包装材料和容器则与制剂一并审评。
建立已上市已批准上市药品目录集。新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集，载明药品名称、活性成分、剂型、规格、是否为参比制剂、持有人等相关信息，及时更新并向社会公开。
建立以风险为基础的分类变更管理制度。强化申请人的变更研究、验证、报告义务，按照不同风险的变更程序提出补充申请、备案或者报告。
引入药品品种档案制度，规范药品注册管理。药品审评中心建立药品品种档案，对药品实行编码管理，汇集药品注册申报、临床试验期间安全性相关报告、审评、核查、检验、审批以及药品上市后变更的审批、备案、报告等信息，并持续更新。
《药品生产监督管理办法》划重点
取消GMP认证，强化主体责任，确保药品生产持续符合法定要求
与《药品注册管理办法》同时发布和施行的还有新的《药品生产监督管理办法》（市场监管总局令第28号，下称“生产监管办法”），适用于在我国境内上市药品的生产及监督管理活动，包括生产场地在境内和境外的情形。全面体现“四个最严”监管理念的全新监管思路，强化主体责任，要求生产各主体严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。
取消GMP认证后，
强化各类生产主体责任
生产监管办法用动态检查制度替代5年一次的认证制度。核心是落实生产主体责任，建立主体责任清单，明确持有人与相关合同方的延伸质量体系审核和合同约束责任。
药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，履行药品上市放行责任，对其取得药品注册证书的药品质量负责。中药饮片生产企业应当履行药品上市许可持有人的相关义务。辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业以及其他从事与药品相关生产活动的单位和个人依法承担相应责任。
药品上市许可持有人应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订质量协议以及委托协议，监督受托方履行有关协议约定的义务。持有人应当对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系审核、保证持续合规。
明确关键责任人。生产监管办法明确上市许可持有人和药品生产企业的法定代表人、主要负责人职责，配备专门质量负责人和质量受权人独立负责质量管理和上市放行，在《药品生产许可证》登记药品生产企业中的关键人员。
明确出厂放行与上市放行要求。药品生产企业应当建立药品出厂放行规程，明确出厂放行的标准、条件，通过审核和检验进行出厂放行。药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，通过审核药品生产企业的放行检验结果和放行文件进行放行。药品生产企业和药品上市许可持有人均应配备质量受权人负责签字放行。
明确持有人和生产企业的多项义务。主要包括持续更新药品生产场地主文件、年度自检、年度报告、上市后风险管理计划、建立药物警戒体系、工艺变更管理和控制、关键人员变更登记、短缺药品报告、境外持有人代理人和境外场地检查等。
调整生产许可证制度，
取消委托生产单独审批
新的生产监管办法中，上市许可持有人和受托生产企业也纳入生产许可证管理范围。
从事制剂、原料药和中药饮片生产活动需要办理生产许可证。充分考虑药品属地化监管的基本原则，除药品生产企业外，将境内上市许可持有人（以下简称持有人）和受托生产企业纳入生产许可管理范围，均需到所在地省级药监部门办理生产许可证。提醒行业注意，原料药在我国实行审批制（关联审评审批）和生产许可证管理。
取消委托生产单独审批。委托生产不再实行单独审批，按照生产地址变更程序办理，属于生产许可证生产地址和生产范围许可事项变更范围。按照办法第十五条、第十六条的规定办理，这两条也适用于生产企业变更生产地址、改建、扩建异地搬迁等的情形。但涉及注册变更的委托生产，则需要与《药品注册管理办法》的注册变更关联办理，办法中第五十二条规定了省级药监部门对申请人和受托生产企业的GMP符合性检查和注册现场检查联合开展。
明确委托生产责任链。药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理，承担对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系期审核和监督其持续具备质量保证和控制能力的义务。
明确原料药不得委托他人生产。经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。
明确属地化检查原则，
完善药品检查制度
具体而言，建立持有人与药品生产企业属地化监督检查原则，必要时开展跨区域联合检查。药品上市许可持有人和受托生产企业不在同一省、自治区、直辖市的，以企业所在地省级药监部门负责监管为基本原则。省级药品监督管理部门应当加强监督检查信息互相通报，及时将监督检查信息更新到药品安全信用档案中，必要时可以开展联合检查。
明确上市前GMP符合性检查与注册现场核查的关系。按照未曾通过GMP检查的品种、不需要注册现场核查的品种、之前已经通过GMP符合性检查的品种分别规定相应的上市前GMP符合性检查程序，明确检查职责分工。
允许通过上市前GMP符合性检查的商业规模批次，在取得药品注册证书后符合放行要求的可以上市销售。这项规定对行业是重大利好，有利于持有人和生产企业更好地计划药品实际上市时间，降低不必要的生产浪费。
确立以风险为基础的检查频次，高风险药品提高检查频次。麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品，以及疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品生产企业每年必检全覆盖。其他药品企业每年抽取一定比例开展监督检查，三年内全覆盖；对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业抽查并且五年内全覆盖。
确立检查后监管新措施。明确告诫信的发布条件。告诫信，是指药品监督管理部门在药品监督管理活动中，对有证据证明可能存在安全隐患的，依法发出的信函。告诫信应当载明存在缺陷、问题和整改要求。对于药品质量问题或者其他安全隐患的，还要依据风险相应采取暂停生产、销售、使用、进口等控制措施，药品上市许可持有人应当依法召回药品。风险消除后应当解除控制措施。发生与药品质量有关的重大安全事件，持有人应当采取封存等控制措施等等。
■编辑刘莉
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